Lupita Nyong'o nasceu na Cidade do México em 1º de março de 1983, filha dos quenianos Dorothy e Peter Anyang' Nyong'o. Seu pai, cientista político, mais tarde atuou como governador do condado de Kisumu, no Quênia, e como secretário de gabinete. A família retornou ao Quênia quando Lupita tinha menos de um ano de idade, e ela cresceu em Nairóbi. Aos 14 anos, fez sua estreia profissional como atriz no papel de Julieta em uma produção de Romeu e Julieta em Nairóbi. Ela estudou no Hampshire College, em Massachusetts, formando-se em 2003 em estudos de cinema e teatro. Antes de se tornar internacionalmente conhecida nas telas, dirigiu, produziu e editou In My Genes, um documentário de 2009 sobre o albinismo no Quênia.
Nyong'o obteve um mestrado em atuação pela Yale School of Drama em 2012. Pouco depois, foi escalada como Patsey em 12 Anos de Escravidão, de Steve McQueen, adaptado das memórias de Solomon Northup. Patsey é uma mulher escravizada cuja habilidade para colher algodão faz dela alvo de abusos violentos por parte do proprietário de plantação Edwin Epps. A atuação de Nyong'o lhe rendeu o Oscar de Melhor Atriz Coadjuvante em 2014, tornando-a a primeira atriz queniana a ganhar um Oscar em uma categoria competitiva de atuação. Também lhe trouxe reconhecimento do Screen Actors Guild Award e ampla atenção da crítica. Em seu discurso de aceitação, ela citou sua mãe e abordou o significado dos sonhos, da beleza e da resiliência.
Seus papéis posteriores no cinema incluem Maz Kanata, a pirata criada por captura de movimento e ex-contrabandista em Star Wars: O Despertar da Força e Star Wars: Os Últimos Jedi; Nakia, uma espiã wakandana em Pantera Negra, da Marvel, e Pantera Negra: Wakanda Para Sempre; e a voz da loba Raksha em Mogli: O Menino Lobo, de Jon Favreau. No filme de terror Nós, de Jordan Peele, lançado em 2019, ela interpretou Adelaide Wilson e a sósia de Adelaide, Red, usando movimentos físicos e escolhas vocais distintos para as duas personagens. Recebeu uma indicação ao Screen Actors Guild por essa atuação dupla. Nyong'o também apareceu no suspense de ação As Agentes 355, de 2022, e estrelou Um Lugar Silencioso: Dia Um, lançado em 2024. Em 2015, fez sua estreia na Broadway como uma adolescente órfã em Eclipsed, escrito por Danai Gurira.
Além de atuar, Nyong'o publicou o livro infantil Sulwe em 2019. Ilustrado por Vashti Harrison, ele acompanha uma menina queniana de pele escura que aprende a valorizar sua aparência. Nyong'o falou sobre colorismo, e seu livro se tornou um best-seller do New York Times. Em 2020, ela narrou a série documental Serengeti.
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